2016

Sarcopenic obesity: A probable risk factor for dose limiting toxicity during neo-adjuvant chemotherapy in oesophageal cancer patients.

clinical

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La disfagia, que comporta cambios en los patrones alimentarios y puede dar lugar a una pérdida de peso y desnutrición y la caquexia cancerosa, son signos y/o situaciones frecuentes en pacientes afectos de cáncer de esófago (CE).

La caquexia, se caracteriza por una disminución de la masa de músculo esquelético, denominada sarcopenia, con o sin pérdida de masa grasa. Esta disminución de masa muscular se cuantifica por los bajos depósitos de proteínas corporales o masa corporal magra (LBM).
La baja densidad del músculo, baja fuerza muscular y una mayor proporción de infiltración de grasa dentro del músculo es reconocida como funciones adicionales de la sarcopenia y depleción muscular; situación que conduce a un deterioro funcional progresivo.

La sarcopenia se ha vinculado a la toxicidad durante el tratamiento neoadyuvante en diferentes tipos de cáncer, con peores efectos en pacientes con obesidad sarcopénica.

La hipótesis de este estudio es que la dosis de quimioterapia calculada por el área de la superficie corporal (BSA) daría una variación significativa en la predicción de la dosis limitante de toxicidad (DLT), mientras que el cálculo basado en la LBM estimado por tomografía computerizada (CT) sería un método más preciso.

Objetivo del estudio: Determinar si la sarcopenia y la obesidad sarcopénica se asocian con un riesgo de DLT durante el primer ciclo de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con EC resecable.

Material y métodos:

  • Muestra:

La población de este estudio piloto se obtuvo de pacientes del Hospital Universitario Karolinska, pertenecientes a un estudio multicéntrico randomizado de phase III llamado: La quimioterapia neoayuvante versus quimioradioterapia neoadyuvante para el cáncer de esófago o cardias (NeoRes), donde se incluían pacientes afectos de cáncer de esófago y cardias tratados con quimioterapia neoadyuvante entre el 2006 y 2012 en varios centros de Suecia y Noruega.

Se evaluó la composición corporal de todos los pacientes mediante tomografía computerizada (TC). Se seleccionó el TC de cada paciente (disponibles en el archivo de imágenes del hospital), teniendo en cuenta la fecha más cercana y que fuera anterior al inicio del tratamiento. Se incluyó una sola imagen de la tercera vértebra (L3). Las imágenes fueron transferidas a un ordenador personal y se analizaron mediante un software de procesamiento y análisis de imágenes, que es capaz de calcular el área y el valor de píxels definido. Éste programa es el Image J, del Instituto Nacional de Salud, y es de dominio público. http://imagej.nih.gov/ij/

Los demás datos fueron obtenidos de la base de datos de Neores. Los datos antropométricos: peso y altura se realizaron antes de comenzar el tratamiento. Se calculó el Índice de Masa corporal (IMC) y se clasificó IMC<25 (bajo peso o normal) y IMC > 25 (sobrepeso y obesidad). BSA se utilizó para la dosis de la medicación en el estudio de Neores.

  • Mediciones de la composición corporal:

La región de interés dentro de L3, fue segmentada, y se definió músculo, grasa y atenuación del músculo (indicador potencial de la infiltración grasa en el músculo), en unidades Hounsfield (HU), para obtener superficies transversales de músculo y tejido adiposo (cm2).

Para describir la densidad del músculo esquelético se utilizó las unidades Hounsfield medias de la superficie del músculo esquelético segmentado en L3 (SMAL3).

El total de la sección transversal SMAL3 (cm2) y el área de superficie de tejido adiposo en L3 (cm2) se normalizaron por la altura al cuadrado (m2) para determinar el Índice de músculo esquelético (SMI) (cm2/m2) e índice de tejido adiposo (cm2/m2).

El LBM (Kg), una medida de masa libre de grasa menos la masa ósea, se estimó utilizando una ecuación de regresión: 0.30 x [SMAL3 total usando CT (cm2)]+ 6,06 (r=0,94), así como también en la masa grasa corporal (Kg): 0,042x [area de superficie de tejido adiposo en L3 usando CT (cm2)] + 11,2 (r=0,88).

Para definir la sarcopenia se determinó: en hombres: ≤ 55,4 cm2/m2 y en mujeres: ≤ 38,5 cm2/m2.

  • Dosis limitante de toxicidad (DLT):

La quimioterapia administrada durante el primer ciclo era cisplatino (100 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (750 mg /m2 /24h de infusión día 1 y 5). En pacientes con disminución en la audición o función renal alterada se sustituyó por oxaliplatino (130mg/ m2). La longitud de un ciclo era de 21 días.

La DLT se define como cualquier efecto adverso que puede llevar a la reducción temporal o permanente, al retraso o a la suspensión de cualquiera de los fármacos.

Análisis estadístico:

El índice de correlación entre clases (ICC) se utilizó para evaluar la fiabilidad del análisis de las imágenes intra y entre observadores.

Se usó el IBM SPSS Statistics 22 para Windows. Y el SAS 9.2 (SAS Insitute, Cary, NC, USA) fue usado para llevar a cabo el análisis de regresión. La regresión multivariable logística se utilizó para evaluar el odds ratio para la toxicidad basado en el IMC, sarcopenia, sarcopenia con IMC normal y sarcopenia con IMC elevado. Los modelos fueron ajustados por edad, sexo y estadio tumoral como posible factores de confusión. El coeficiente de correlación de Pearson se calculó para la relación entre SMA L3 (cm2) y BSA (m2).

Los resultados fueron considerados significativos en el nivel de p<0.05, y como tendencia clínica relevante cuando p<0,10. Intervalos de confianza se calcularon utilizando los límites de confianza del 95%.

Resultados:

Se seleccionaron los 80 pacientes del ensayo Neores que fueron tratados. 8 fueron excluidos debido a que el TC no estaba disponible. Por lo que se evaluaron 72 pacientes.
El número medio de días entre el TC y el inicio del tratamiento fue de 22 días.

Puntuaciones medias de ICC para dentro de los calificadores y entre calificadores de análisis fue 0,998 y 0,997 respectivamente.

Características de los pacientes (n=72):

  • Edad:                         67 ±7 años
  • Sexo:
    Hombres                               85%(61)
    Mujeres                                   15% (11)
  • IMC (Kg/m2)

< 25 (bajo peso/normopeso)   43%

≥ 25 (sobrepeso / obesidad)         57%

  • Histología:

Adenocarcinoma                     67%

  • Estadio:

T3                                69%

T2                                28%

T1                                3%

  • Sarcopenia 43%
  • Obesidad sarcopénica 14%

No hubo diferencia significativa en la densidad muscular media ni en el área de menor atenuación del músculo entre el grupo sarcopénico y el no sarcopénico.

Los pacientes sarcopénicos tenían índice de tejido adiposo significativamente más bajo que los no sarcopénicos (p=0,02).

Los pacientes que experimentaron DLT (n=24) tuvieron significativamente menor masa muscular esquelética (p=0,04) que los no DLT. Pacientes sarcopénicos (OR=2,47; 95% CI: 0,88-6,93) mostraron una tendencia hacia mayor riesgo de DLT (p<0,1) en comparación con no sarcopénicos.

Pacientes con IMC alto no tenían mayores probabilidades de toxicidad comparados con pacientes con IMC normal.
En pacientes con sarcopenia e IMC normal, hubo un aumento del riesgo de DLT (p=0,51), pero no fue significativo en comparación con no sarcopénicos e IMC normal. Sin embargo, la sarcopenia combinada con obesidad (n=10) mostró un significativo mayor riesgo de toxicidad (p=0,04) en comparación con pacientes obesos no sarcopénicos.

La correlación entre la mediana SMAL3 y BSA fue de 0.64.

Conclusiones:

Incluso antes de iniciar el tratamiento una importante proporción de pacientes afectos de cáncer esofágico sufren sarcopenia. El IMC por sí solo no estaba relacionado con un mayor riesgo de toxicidad. Pero cuando las medidas de masa muscular se añadieron, el riesgo de DLT fue mayor para pacientes sarcopénicos y mucho mayor riesgo en la obesidad sarcopénica.

La valoración o análisis de la composición corporal, especialmente de la masa muscular, puede ser utilizado como un factor determinante adicional en la individualización de las dosis de quimioterapia en pacientes con cáncer de esófago, especialmente en sobrepeso y obesidad.

 

 

 

 

 

 

 

Comentarios:

El presente estudio nos incide en la importancia de conocer la composición corporal en pacientes afectos de cáncer de esófago, por el impacto que pueden tener los cambios de ésta en el paciente y en los tratamientos que ha de realizar.

La pérdida de peso es un factor de pronóstico adverso para la respuesta al tratamiento de la quimioterapia, que a su vez ha sido reconocido durante muchos años, como determinante de supervivencia en pacientes con cáncer. No obstante, la pérdida de peso comporta unos cambios en la composición corporal y hay una creciente evidencia que la disminución de la masa muscular es un factor que incide en la morbi-mortalidad. Ésta reducción del músculo esquelético, se denomina sarcopenia, y puede no ser proporcional a cambios en el tejido adiposo, lo que quiere decir que se puede estar sarcopénico con un índice de masa corporal normal o alto.

El sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo en el carcinoma esofágico, así como también de otros tipos de cáncer. Se ha de considerar, que la población cada vez es más obesa, y a medida que se envejece, la masa muscular disminuye y aumenta la masa grasa; por lo que se cuestiona la eficacia de la determinación del IMC y de la pérdida de peso como criterio diagnóstico, tratamiento y pronóstico. Pacientes afectos de cáncer de esófago (CE) resecable, la pérdida de peso y malnutrición postquirúrgica es cinco veces mayor en pacientes con un IMC pre operatorio ≥ 25 que en pacientes con IMC < 25.

La relación entre toxicidad y disminución de la masa muscular se describe cada vez más en diferentes estudios y artículos pero los mecanismos todavía están en debate, pueden estar vinculados a la farmacocinética o también a otros procesos metabólicos. Hay una creciente evidencia que muestra que la sarcopenia y la obesidad sarcopénica están asociadas de forma independiente a una baja respuesta a la terapia oncológica en cáncer de páncreas, mama, colo-rectal, células renales y carcinoma hepático.

La asociación de sarcopenia y dosis limitante de toxicidad (DLT) durante la quimioterapia neoadyuvante en cáncer de esófago ha sido escasamente estudiada. Dos estudios demostraron que la sarcopenia empeoró después de la quimioterapia neoadyuvante, pero no se observaron efectos adversos. Es posible que la explicación fuera que la muestra fuera pequeña en ambos estudios, lo que limitó el poder estadístico. Anteriormente, en pacientes con obesidad sarcopénica, se encontraron variaciones sustanciales en relación con la masa corporal magra (LBM) y área de la superficie corporal (BSA), ésta correlación se confirma en el estudio revisado. Hallazgo que podría reforzar la explicación relacionada con la distribución de fármacos como el 5-FU y los platinos que son hidrófilos y se distribuyen en el compartimento de masa magra, lo que comportaría un menor volumen de distribución en los pacientes a quien la masa magra les ha disminuido.

La mioesteatosis o una infiltración de grasa en el músculo esquelético, se asocia con la obesidad, con una baja actividad física y con el cáncer. Ésta infiltración de grasa en el músculo, está cada vez más vinculada a un mal pronóstico y supervivencia. Aunque todavía no están claros los mecanismos. En éste estudio revisado no pudo ser confirmado, pues no hubo diferencia en la atenuación muscular media en pacientes sarcopénicos y no sarcopénicos.

Otro aspecto característico adicional de la definición de sarcopénia, es la evaluación de la fuerza muscular, que no fue incluida en el estudio.

En cuanto al método de valoración de la composición corporal, en los últimos años, se ha intensificado el uso del TC, por su exactitud, fiabilidad y disponibilidad de las imágenes, pues en los pacientes oncológicos, tanto en el diagnóstico como para hacer un seguimiento, se hace uso del TC. Es escogida la vértebra L3, porque es la zona que más se correlaciona con todo el cuerpo. En el año 2008, Mourtzakis et al. establecieron puntos de corte para el “índice muscular esquelético lumbar” que se genera al normalizar el área de tejido muscular en un corte axial a nivel de L3, con el cuadrado de la estatura del paciente. Estos puntos de corte propuestos, fueron 55,4 cm2/m2 para hombres y 38,9 cm2/m2 para mujeres.

En cuanto al software utilizado para el análisis de las imágenes, en el estudio revisado, se hace uso del ImageJ, pero en muchos estudios se han hecho con el Slice-O-Matic (versión 5.0; Tomovision, Canadá), ambos programas proporcionan datos fiables, pero éste último es más fácil de usar, pero se asocia con un coste inicial importante y con tasas de actualización anual, mientras que con el ImageJ es gratuito, pero se requiere de una considerable experiencia técnica.

Así pues, en este estudio se reafirma la importancia de que en pacientes afectos de cáncer de esófago, en la práctica clínica diaria se realice una valoración de la masa muscular, y que una buena opción es mediante las técnicas de imagen como el TC. Esto facilitaría conocer la composición corporal del paciente y podría ayudar a individualizar la dosis de quimioterapia.

Se podría añadir, que en el cuidado y apoyo en pacientes oncológicos, desempeña un papel crucial estrategias terapéuticas para la caquexia; donde se incluye asesoramiento dietético y un programa de actividad física; pues puede ayudar a mitigar la pérdida de masa muscular.

Es de suma importancia seguir investigando en relación a los cambios de la composición corporal en el paciente oncológico y el impacto que éstos tienen en la terapia oncológica, pues todavía quedan preguntas por responder.

Bibliografia:
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– Mourtzakis M, Prado CMM, Lieffers JR, Reiman T, McCargar LJ, Baracos VE. A practical and precise approach to quantification of body composition in cancer patients using computed tomography images acquired during routine care. Appl Physiol Nutr Metab 2008 Oct; 33(5): 997-1006.

Irving BA1,Weltman JY, Brock DW, Davis CK, Gaesser GA, Weltman A. NIH ImageJ and Slice-O-Matic computed tomography imaging software to quantify soft tissue. Obesity (Silver Spring). 2007 Feb;15(2):370-376

– Alvayay P., Von Geldern P, De la Maza MP., Silva C. Área muscular abdominal determinada por tomografía computada como predictor de mortalidad en pacientes oncológicos. Revista Chilena de Radiología. Vol. 21 Nº 4, año 2015; 133-137.
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– Yip C, Goh V, Davies A, Gossage J, Mitchell-Hay R, Hynes O, Maisey N, Ross P, Gaya A, Landau DB, Cook GJ, Griffin N, Mason R. Assessment of sarcopenia and changes in body composition after neoadjuvant chemotherapy and associations with clinical outcomes in oesophageal cancer. Eur Radiol. 2014 May;24(5):998-1005.

  • ESPEN guideline 2014: Nutrition in cancer. Nutritional and metabolic problems in cáncer patients, effects on clinical outcome and aim of nutritional therapies. January 2014. European Partnership for Action Against Cancer (EPAAC) – European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN). Disponible en:http://www.epaac.eu/images/END/Final_Deliverables/D6.2 ESPEN GUIDELINE 2014.pdf. Consultada el 10 de Abril de 2016.

 

 

 

MªJosé Sendrós Madroño. (Diplomada en Nutrición Humana y dietética. Num. Col. 645).

Dietista-nutricionista. Servei de Suport Integral. Institut Català d’Oncologia.
Unidad de Nutrición Clínica y Dietética. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Catalunya. España.

msendros@iconcologia.net

 

Comentario del Comité de Educación.

 

Se trata de un interesante artículo que establece una relación entre niveles de sarcopenia y toxicidad frente a la quimioterapia y / o radioterapia preoperatoria en el cáncer de esófago, siendo el riesgo de toxicidad más intenso en “sarcopénicos obesos”.

 

Se analizó retrospectivamente una población de 72 personas (85% hombres, edad 67±7 años). Se clasificó al grupo como normal si su IMC era menor de 25 en el preoperatorio y como sobrepeso – obesidad si era mayor de 25. De allí proviene el título del artículo (Obesidad Sarcopénica: un riesgo probable que incrementa la toxicidad en la quimioterapia neo – adyuvante de pacientes con cáncer de esófago).

El artículo, al basarse en una subpoblación de otro proyecto y ser además retrospectivo tiene varios defectos. En primer término los autores no definen en que consiste la toxicidad por quimioterapia. En segundo lugar, se trata de pacientes en general con enfermedad avanzada, pero en distintas etapas de desarrollo. Eso no se considera en el análisis. Por otra parte no todos los pacientes recibieron la misma quimioterapia y , más aún no se aclara si un número de pacientes recibió radioterapia además de quimioterapia. Tampoco se considera en el análisis. Por último, un error conceptual serio. La población es adulta mayor, de 67±7 años de edad. En ellos, el IMC normal es de 23.1 – 27.9, por lo que en esa edad un IMC mayor de 25 no necesariamente es sobrepeso u obesidad.

En conclusión, la sarcopénia se asociaría a toxicidad mayor en la quimioterapia preoperatoria de cáncer de esófago. Lo de la obesidad sarcopénica está por verse.

 

Nicolás Velasco